N-ACETILCISTEINA E RESVERATROLO: POSSIBILI ALLEATI PER LA PREVENZIONE DEI TUMORI?

January 2, 2017

 

 

Fonte: 

 

Clin Transl Med. 2016; 5: 12. Published online 2016 Mar 15. doi:  10.1186/s40169-016-0088-3

 

DEPURINATING ESTROGEN-DNA ADDUCTS, GENERATORS OF CANCER INITIATION: THEIR MINIMIZATION LEADS TO CANCER PREVENTION

 

Ercole L. Cavalieri corresponding author and Eleanor G. Rogan

 

Gli estrogeni sono in grado di avviare processi tumorali intervenendo direttamente sul DNA o creando metaboliti chiamati catecol-estrogeni-3,4-chinoni (CE-3,4-Q) in grado di reagire con il DNA per formare addotti depurinati (privi della base azotata Purina). La perdita di Purina sul DNA è in grado cioè di creare errori in fase di trascrizione con conseguenti mutazioni genetiche.

La cascata è illustrata di seguito[1]:

 

 

 

 

 

La correlazione tra addotti chinonici e cancro sono evidenti, infatti i livelli di questi addotti risultano elevati nelle donne con diagnosi di cancro al seno o in quelle a più alto rischio di malattia. Quadro simile si ritrova nei soggetti affetti da cancro ovarico, tiroide, prostata o linfoma non-Hodgkin.

Gli autori di questa revisione hanno voluto analizzare i meccanismi antiossidanti, di modulatori enzimatici e di inibitori nei confronti degli addotti depurinati da parte dei principi attivi N-acetilcisteina (NAC) e resveratrolo (Res), particolarmente efficaci nella inibizione della formazione di questi addotti [1]. Poiché il metabolismo degli estrogeni è regolato da equilibri omeostatici ed enzimatici, si è valutata la capacità di NAC e Res di intervenire nel mantenimento o nel ripristino di questi importanti equilibri biochimici.

NAC e Res possono prevenire danni ossidativi e/o elettrofili sul DNA inibendo la formazione delle specie elettrofile catecol-estrogeni-3,4-chinoni (CE-3,4-Q) o reagendo direttamente con essi.

 

Le capacità inibenti sono mostrate in figura [1]:

 

 

Le proprietà anticancerogene di NAC sono attribuibili a diversi meccanismi e caratteristiche come ad esempio la sua nucleofilicità e le sue proprietà antiossidanti [2,3]. L’idrosili di NAC nel fegato e nell’intestino da parte dell’enzima acilasi genera la cisteina, importante aminoacido costituente il Glutatione. Cambiamenti nell’omeostasi di Glutatione sono correlati a fenomeni eziologici e di progressione del cancro nell’uomo [4]. Poiché l’utilizzo preventivo di Glutatione è limitato dalla sua incapacità di attraversare le membrane cellulari, così come la cisteina per la sua tossicità, la NAC tuttavia avendo una bassa tossicità ed una elevata capacità di permeazione cellulare, può essere utilizzata per questo scopo [2,3]. La NAC reagisce efficacemente nei confronti degli addotti elettrofili E1(E2)-3,4-Q [5,6]; prevenendo in questo modo la loro reazione con il DNA. Inoltre, NAC è in grado di prevenire la formazione di cellule tumorali maligne MCF-10F nell’uomo [7], così come in vitro su cellule E6 mammarie di topo trattato con 4-OHE2 [8].

 

Il resveratrolo ha dimostrato di possedere una azione chemoprotettiva su diversi modelli in vivo ed in vitro [9,10]. Queste proprietà sono attribuibili alla elevata reattività del gruppo OH in 4’ in grado di cedere H ai gruppi radicalici [11]. Res è inoltre un modulatore di CYP1B1 [12, 13, 14] ed un induttore di chinone reduttasi [13, 15].

 

I meccanismi inibitori di Ras e NAC sono qui illustrati [1]:

 

 

Uno studio condotto su 21 donne di età compresa tra i 30 ed i 70 anni alle quali non è stato precedentemente diagnosticato cancro, ha evidenziato come l’applicazione del protocollo AVERTi-Healthy Breast Program (AHBP) che prevedeva tra l’altro l’integrazione per 3 mesi con NAC e Res, ha sensibilmente ridotto i livelli di metaboliti catecolici estrogenici e degli addotti estrogenici DNA-depurinati nelle urine [16].

 

 

 

 

 

 

Valutazione dei livelli di addotti catecolici nelle urine su 21 donne, 3 mesi di trattamento.

Le barre verdi rappresentano le donne con livelli diminuiti, le barre blu rappresentano le donne i cui livelli sono rimasti simili e la barra rossa rappresenta la donna i cui livelli risultano aumentati.

 

 

 

 

 

Riferimenti

1. Zahid M, Gaikwad N, Rogan EG, Cavalieri EL. Inhibition of depurinating estrogen-DNA adducts formation by natural compounds. Chem Res Toxicol. 2007;20:1947–1953. doi: 10.1021/tx700269s.

 

2. De Flora S, et al. Mechanisms of anticarcinogenesis: The example of N-acetylcysteine. In: Ioannides C, Lewis DFV, et al., editors. Drugs, diet and disease, mechanistic approaches to cancer. Herts: Prentice Hall; 1994. pp. 151–202.

 

3. De Flora S, Cesarone CF, Balansky RM, Albini A, D’Agostini F, Bennicelli C, Bagnasco M, Camoirano A, Scatolini L, Rovida A, Izzotti A. Chemopreventive properties and mechanisms of N-acetylcysteine. The experimental background. J Cell Biochem Suppl. 1995;22:33–41. doi: 10.1002/jcb.240590806. [PubMed] [Cross Ref]

 

4. Townsend DM, Tew KD, Tapiero H. The importance of glutathione in human disease. Biomed Pharmacother. 2003;57:145–155. doi: 10.1016/S0753-3322(03)00043-X. [PubMed] [Cross Ref]

 

5. Cao K, Stack DE, Ramanathan R, Gross ML, Rogan EG, Cavalieri EL. Synthesis and structure

elucidation of estrogen quinones conjugated with cysteine, N-acetylcysteine, and glutathione. Chem Res Toxicol. 1998;11:909–916. doi: 10.1021/tx9702291. [PubMed] [Cross Ref]

 

6. Cao K, Devanesan PD, Ramanathan R, Gross ML, Rogan EG, Cavalieri EL. Covalent binding of catechol estrogens to glutathione catalyzed by horseradish peroxidase, lactoperoxidase, or rat liver microsomes. Chem Res Toxicol. 1998;11:917–924. doi: 10.1021/tx9702300. [PubMed] [Cross Ref]

 

7. Zahid M, Saeed M, Ali MF, Rogan EG, Cavalieri EL. N-acetylcysteine blocks formation of cancer-initiating estrogen-DNA adducts in cells. Free Radic Biol Med. 2010;49:392–400. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.04.028. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

 

8. Venugopal D, Zahid M, Mailander PC, Meza JL, Rogan EG, Cavalieri EL, Chakravarti E. Reduction of estrogen-induced transformation of mouse mammary epithelial cells by N-acetylcysteine. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;109:22–30. doi: 10.1016/j.jsbmb.2007.12.003. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

 

9. Jang M, Cai L, Udeani GO, Slowing KV, Thomas CF, Beecher CW, Fong HH, Farnsworth NR, Kinghorn AD, Mehta RG, Moon RC, Pezzuto JM. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes. Science. 1997;275:218–220. doi: 10.1126/science.275.5297.218. [PubMed] [Cross Ref]

 

10. Aziz MH, Kumar R, Ahmad N. Cancer chemoprevention by resveratrol: in vitro and in vivo studies and the underlying mechanisms (review) Int J Oncol. 2003;23:17–28. [PubMed]

 

11. Stivala LA, Savio M, Carafoli F, Perucca P, Bianchi L, Maga G, Forti L, Pagnoni UM, Albini A, Prosperi E, Vannini V. Specific structural determinants are responsible for the antioxidant activity and the cell cycle effects of resveratrol. J Biol Chem. 2001;276:22586–22594. doi:10.1074/jbc.M101846200. [PubMed] [Cross Ref]

 

12. Lu F, Zahid M, Saeed M, Cavalieri EL, Rogan EG. Estrogen metabolism and formation of estrogen-DNA adducts in estradiol-treated MCF-10F cells. The effects of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin induction and catechol-O-methyltransferase inhibition. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;105:150–158. doi: 10.1016/j.jsbmb.2006.12.102. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

 

13. Lu F, Zahid M, Wang C, Saeed M, Cavalieri EL, Rogan EG. Resveratrol prevents estrogen-DNA adduct formation and neoplastic transformation in MCF-10F cells. Cancer Prev Res. 2008;1:135–145. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-08-0037. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

 

14. Guengerich FP, Chunb YJ, Kima D, Gillam EMJ, Shimada T. Cytochrome P450 1B1: a target for inhibition in anticarcinogenesis strategies. Mutat Res. 2003;523–524:173–182. doi: 10.1016/S0027-5107(02)00333-0. [PubMed] [Cross Ref]

 

15. Floreani M, Napoli E, Quintieri L, Palatini P. Oral administration of trans-resveratrol to guinea pigs increases cardiac DT-diaphorase and catalase activities, and protects isolated atria from menadione toxicity. Life Sci. 2003;7224:2741–2750. doi: 10.1016/S0024-3205(03)00179-6. [PubMed] [Cross Ref]

 

16. Muran P, Muran S, Beseler CL, Cavalieri EL, Rogan EG, Zahid M. Breast health and reducing breast cancer risk, a functional medicine approach. J Altern Complement Med. 2015;21:321–326. doi: 10.1089/acm.2014.0365. [PubMed] [Cross Ref]

Please reload

Featured Posts

I'm busy working on my blog posts. Watch this space!

Please reload

Recent Posts
Please reload

Archive