Quercetina e Distrofia Muscolare. Un esperimento su modelli animali per testarne l'attività

 

Una integrazione con quercetina è in grado di migliorare i parametri biochimici ed istologici nel tessuto cardiaco di topi mdx, vale a dire modelli animali geneticamente modificati e privi di distrofina, cioè la proteina che dà stabilità meccanica alla fibra muscolare durante la contrazione?

 

 

E’ ciò che sì è interrogato un gruppo di studiosi della School of Pharmacy della Auburn University, Alabama, USA [1] mettendo in relazione i meccanismi antinfiammatori ed antiossidanti della Quercetina su modello animale geneticamente modificato che simula il quadro fisiopatologico della Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD) [2]. Recenti studi hanno evidenziato come i pazienti affetti da DMD (la cui incidenza risulta molto alta nella prima infanzia), soffrano  di patologie e malformazioni cardiache responsabili del 40% dei decessi [3].

 

La Quercetina (3,3’,4’,5,7-pentaidrossiflavone) è un flavonolo -tossicologicamente parlando- “sicuro” e riccamente presente in natura nella Centella, Ippocastano, Calendula, Biancospino[4]. L’integrazione quotidiana di flavonoidi, tra i quali la quercetina, può influenzare positivamente una serie di meccanismi antiossidanti [5,6] e quindi di patologie infiammatorie [7,8]. Recenti studi hanno mostrato come la quercetina sia in grado di prevenire l’insorgenza di malformazioni cardiache [9] e stimolare la biogenesi mitocondriale [10,11].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L' assunzione orale di quercetina comporta una regolazione dei recettori per Pgc1-α (coattivatore 1 del proliferatore gamma del perossisoma), che promuove una serie di importanti trascrizioni geniche per la genesi mitocondriale e per l’ossidazione dei grassi, coinvolti nella prevenzione delle complicazioni cardiache [12, 13, 14, 15].

Gli autori hanno voluto determinare quanto l’integrazione di quercetina fosse in grado di prevenire e migliorare le patologie cardiache in topi mdx.

 

Esperimento 1 (Prevenzione)

Due gruppi di animali da 1 a 3 settimane di vita hanno assunto rispettivamente una dieta di controllo (C3w6m) e una dieta contenente 0,2% di quercetina (Q3w6m) per 6 mesi.

 

Esperimento 2 (Trattamento)

Due gruppi di animali da 2 a 3 mesi di vita hanno assunto una dieta di controllo (C3m6m) e una dieta contenente 0,2% di quercetina (Q3m6m) per 6 mesi.

 

Risultati

I risultati dell’analisi Western blot dell’Esperimento 1 (Prevenzione) indicano un globale aumento (in media del 50%) dell’espressione del citocromo c nel gruppo trattato con quercetina; così come nel medesimo gruppo risulta aumentata l’espressione di Superossidodismutasi (SOD), TGF beta-1 (che controlla la proliferazione, la differenziazione ed altre funzioni nella maggior parte delle cellule) e Pgc1-α sempre nel medesimo gruppo; Fig 1 [1]

 

 

                                                                                                        Fig.1

 

 

 

Nello stesso gruppo trattato con quercetina si è registrato da analisi istologica del cuore, un aumento della utrofina (che ha un ruolo importante nello sviluppo muscolare [16]) ed una consistente diminuzione di metalloproteinasi della matrice 9 (MMP-9) che ha un ruolo proteolitico su collagene e fibrillina [17]; Fig.2 [1]:

 

 

 

                                                                                                  Fig.2

 

 

 

Dall’Esperimento 2 risulta una riduzione del peso cardiaco nel gruppo trattato con quercetina (Q3w6m) rispetto al gruppo controllo (C3w6m). Ciò evidenzia come una supplemento di quercetina sia in grado di prevenire l’insorgenza di patologie cardiache [18,19]. Tab.1 [1]

 

 

 

 

 

 

In conclusione si evince che un supplemento di 6 mesi di quercetina in due gruppi di topi dmx ha comportato un aumento dell’espressione di citocromo c e SOD2, indicando quindi che la quercetina possa aumentare le difese enzimatiche ed antiossidanti del mitocondrio. Inoltre sono risultati diminuiti i livelli di MMP, evidenziando quindi che la quercetina possa intervenire positivamente sul rimodellamento cardiaco. I fattori di danno cardiaco (H&E) ed il TGF-β1 risultano ridotti.

Sono quindi auspicabili studi di follow-up per confermare la validità terapeutica della quercetina.

 

 

 

 

Riferimenti

 

 

1 Christopher Ballmann, Katrin Hollinger, Joshua T. Selsby, Rajesh Amin, John C. Quindry.

Histological and biochemical outcomes of cardiac pathology in mdx mice with dietary quercetin enrichment. Exp Phys. Volume 100, Issue 1, 1 January 2015  Pages 12–22  

 

2 Hoffman EP, Brown RH Jr & Kunkel LM (1987). Dystrophin: the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus. Cell 51, 919–928.

 

3 Costanza L & Moggio M (2010). Muscular dystrophies: histology, immunohistochemistry, molecular genetics and management. Curr Pharm Des 16, 978–987.

 

4 Bhagwat SA, Haytowitz DB, Harnly J & Holden JM (2005). Update of the USDA database for the flavonoid content of selected foods. J Nutr 135, 3050s–3050s.

 

5 Dias AS, Porawski M, Alonso M, Marroni N, Collado PS & González-Gallego J (2005). Quercetin decreases oxidative stress, NF-κB activation, and iNOS overexpression in liver of streptozotocin-induced diabetic rats. J Nutr 135, 2299–2304.

 

6Cíz M, Pavelková M, Gallová L, Králová J, Kubala L & Lojek A (2008). The influence of wine polyphenols on reactive oxygen and nitrogen species production by murine macrophages RAW 264.7. Physiol Res 57, 393–402.

 

7 Camuesco D, Comalada M, Concha A, Nieto A, Sierra S, Xaus J, Zarzuelo A & Gálvez J (2006). Intestinal anti-inflammatory activity of combined quercitrin and dietary olive oil supplemented with fish oil, rich in EPA and DHA (n-3) polyunsaturated fatty acids, in rats with DSS-induced colitis. Clin Nutr25, 466–476.

 

8 Boots AW, Haenen GR & Bast A (2008). Health effects of quercetin: from antioxidant to nutraceutical. Eur J Pharmacol 585, 325–337.

 

9 Erdman JW Jr, Balentine D, Arab L, Beecher G, Dwyer JT, Folts J, Harnly J, Hollman P, Keen CL, Mazza G, Messina M, Scalbert A, Vita J, Williamson G & Burrowes J (2005). Flavonoids and heart health: proceedings of the ILSI North America Flavonoids Workshop, May 31–June 1, 2005, Washington, DC. J Nutr 137Suppl 1, 718S–737S.

 

10 Davis JM, Murphy EA, Carmichael MD & Davis B (2009). Quercetin increases brain and muscle mitochondrial biogenesis and exercise tolerance. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol296, R1071–R1077.

 

11 Nieman DC, Williams AS, Shanely RA, Jin F, McAnulty SR, Triplett NT, Austin MD & Henson DA (2010). Quercetin's influence on exercise performance and muscle mitochondrial biogenesis. Med Sci Sports Exerc 42, 338–345.

 

12 Szabadkai G, Simoni AM, Bianchi K, De Stefani D, Leo S, Wieckowski MR & Rizzuto R (2006). Mitochondrial dynamics and Ca2+ signaling. Biochim Biophys Acta 1763, 442–449.

 

13 St-Pierre J, Drori S, Uldry M, Silvaggi JM, Rhee J, Jäger S, Handschin C, Zheng K, Lin J, Yang W, Simon DK, Bachoo R & Spiegelman BM (2006). Suppression of reactive oxygen species and neurodegeneration by the PGC-1 transcriptional coactivators. Cell 127, 397–408.

 

14 Puigserver P & Spiegelman BM (2003). Peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α (PGC-1α): transcriptional coactivator and metabolic regulator. Endocr Rev 24, 78–90.

 

15 Wu Z, Puigserver P, Andersson U, Zhang C, Adelmant G, Mootha V, Troy A, Cinti S, Lowell B, Scarpulla RC & Spiegelman BM (1999). Mechanisms controlling mitochondrial biogenesis and respiration through the thermogenic coactivator PGC-1. Cell 98, 115–124.

 

16 Squire S, Raymackers JM, Vandebrouck C, Potter A, Tinsley J, Fisher R, Gillis JM & Davies KE (2002). Prevention of pathology in mdx mice by expression of utrophin: analysis using an inducible transgenic expression system. Hum Mol Genet 11, 3333–3344

 

17 Nadarajah VD, van Putten M, Chaouch A, Garrood P, Straub V, Lochmüller H, Ginjaar HB, Aartsma-Rus AM, van Ommen GJ, den Dunnen JT & ’t Hoen PA (2011). Serum matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) as a biomarker for monitoring disease progression in Duchenne muscular dystrophy (DMD). Neuromuscul Disord21, 569–578.

 

18 Wang Y, Wang HY, Yuan ZK, Zhao XN, Wang JX & Zhang ZX (1999). Quercetin decreased heart rate and cardiomyocyte Ca2+ oscillation frequency in rats and prevented cardiac hypertrophy in mice. Zhongguo Yao Li Xue Bao 20, 426–430.

 

19 Han JJ, Hao J, Kim CH, Hong JS, Ahn HY & Lee YS (2009). Quercetin prevents cardiac hypertrophy induced by pressure overload in rats. J Vet Med Sci 71, 737–743.

 

 

 

 

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